佟金阳 毛乾泰

前段时间，一则药物获批上市的消息牵动了无数身材焦虑者的心——利拉鲁肽成为国内首款获批减肥适应症的GLP-1（高胰岛素样肽-1）抑制剂。而此前同为治疗糖尿病的GLP-1抑制剂司美格鲁肽，在去年就被一些人在私底下当作“减肥神药”。

那么，用药真的就能“躺瘦”吗？GLP-1抑制剂的安全性及副作用又是怎样的呢？


(相关资料图)

1.降糖药为何会有减肥功效

利拉鲁肽和司美格鲁肽都是GLP-1的一种类似药物，通过选择性结合并激活GLP-1受体来刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，从而降低血糖。由于GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺脏、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等，因此这类药物还具有多重作用，对心血管、肝脏和肾脏都有一定的保护作用。

从原理上说，GLP-1与大脑的受体结合可抑制食欲，与胃肠道的受体结合可抑制胃排空，增加饱腹感。正是由于这种降低食欲、抑制胃排空的功效，会让人吃一点食物就饱，吃多了反而不舒服，从而减少热量摄入，起到减重的作用。所以，这类药物在完成降糖的本职工作之外，还兼具“减肥”的作用。

早在2014年12月，美国食品药品管理局就批准了利拉鲁肽“超重或肥胖”的新适应症，开辟了GLP-1用于超重、肥胖治疗的先河。2021年，美国食品药品管理局又批准了司美格鲁肽用于成人体质量管理。

此次在国内获批减肥适应症的利拉鲁肽用于成年人肥胖治疗的安全有效数据，主要来自3项Ⅲ期临床试验。结果提示，其中有64%的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降5%，而33%的患者体重降幅能达到10%。而有关司美格鲁肽在肥胖人群中的治疗效果，国外一项最新研究证实，司美格鲁肽2.4mg每周皮下注射1次能显著降低超重和肥胖患者的体质量。

2.是否适用要看自身BMI数值

既然有减肥的功效，那GLP-1任何人都可以使用吗？答案是否定的——既然是药物，就不可能人人适用。

使用GLP-1，需要计算自己的BMI（身体质量指数）数值来明确是否属于偏胖，计算公式为BMI（kg/m2）=体重（千克）除以身高（米）的平方。我国成年人健康体重的BMI范围为18.5-23.9，BMI在24-27.9为超重、BMI≥28为肥胖、BMI小于18.5者为消瘦。

所以，一些微胖和仅仅自我感觉“胖”的人群要注意，利拉鲁肽和司美格鲁肽用于成人慢性体重管理是有要求的，仅适用于初始体重指数（BMI）≥30（肥胖）或 BMI≥27（超重），且存在至少一种体重相关共病（如高血压、2型糖尿病或血脂异常）的成人。

而且还需要注意的是，虽然利拉鲁肽和司美格鲁肽的功效类似，但仍然是有区别的。

首先，从适应症上来说，司美格鲁肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，尤其是使用二甲双胍和（或）磺脲类药物治疗血糖后，依然控制不住病情的患者；利拉鲁肽虽然同样适用于成人2型糖尿病，但对于单用二甲双胍或磺脲类药物不起效后的患者，才需要与利拉鲁肽联合用药。也就是说，当二甲双胍和磺脲类药物无效时，利拉鲁肽需联合用药，而司美格鲁肽可单独用药。在用药频次方面，司美格鲁肽只需一周一针，利拉鲁肽则需要每日一针。

其次，利拉鲁肽已在国内获批减肥适应症，但司美格鲁肽在国内尚未获批肥胖适应症，且该药用于减肥的效用目前针对我国人群的研究数据较少。但事实上，有一些人仍擅自将其用于减肥。如果用于单纯肥胖就属于超说明书用法，相关的不良反应等安全性研究数据与文献报道均不足，临床安全性无法保证，所以还难以下定义说其用于减肥是安全的。

3.用于减肥时剂量较大需注意安全

利拉鲁肽可作为低热量饮食和增加体力活动的辅助手段，用于成人慢性体重管理。其常用剂型为注射剂，具体剂量用法如下：初始体重指数（BMI）≥30（肥胖）或BMI≥27（超重），且存在至少一种体重相关共病（如高血压、2型糖尿病或血脂异常）的成人，推荐维持剂量为每天3mg。但在此之前，还有一个循序渐进的用药过程——起始剂量为每天0.6mg并持续1周；2周后剂量增至1.2mg；3周后剂量增至1.8mg；4周后剂量增至2.4mg；5周及以上增至3mg。每天，患者可以在任何时间进行1次皮下注射，不需要考虑进餐时间。如果改变注射部位和（或）时间，也无需调整剂量。

而当用于降糖治疗时，利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg，至少1周后，剂量应增至1.2mg。预计一些患者在将剂量从1.2mg增至1.8mg时可以获益，所以根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，可在至少一周后将剂量增至1.8mg。不过，用药不是越多越好，医生推荐每日剂量不超过1.8mg。

既然司美格鲁肽在国内未获批减肥适应症，所以目前我们关注的是它用于降糖方面的注意事项。一般来说，司美格鲁肽用于降糖的起始剂量为每周1次、每次0.25mg并持续4周，然后增至每次0.5mg再持续至少4周后，可增至1mg，注射部位可选择腹部、大腿或上臂。与利拉鲁肽一样，患者可在一天中的任意时间注射，无需根据进餐时间给药。但是，每次注射都要改变注射位点，以减轻局部刺激症状和防止注射部位组织硬化。如需改变注射时间，那么两次注射至少间隔2天(＞48小时)。此外，在司美格鲁肽获批减肥适应症的美国，美国食品药品管理局批准该药用于减肥的剂量需最终达到2.4mg。

从药效上来看，利拉鲁肽的主要作用是抑制食欲和延缓胃排空，当它较大剂量应用时（3mg/天）才具有减肥作用，这是临床试验所得的结论。虽然一般降糖的剂量也可降低体重，但不能达到减肥的效果。不过，正是因为该药用于减肥的使用剂量远超用于降糖的剂量，所以从治疗疾病转变为体质量管理，大家更应关注用药的安全性。患者尤其是非糖尿病患者，一定要遵医嘱使用，避免出现胃肠道不适、低血糖等不良反应的风险。

4.药物干预不是长久之道

不良反应是药物不可回避的问题，利拉鲁肽和司美格鲁肽也不例外。

利拉鲁肽的主要不良反应包括呕吐、腹泻、头痛、头晕等。其说明书上标注着一项黑框警告，提示有研究显示利拉鲁肽在啮齿类动物中应用时增加了甲状腺C细胞瘤的发生风险，对人类而言尚不确定。因此，该药不应用于有甲状腺髓样癌（MTC）家族史或个人史的患者，以及多发性内分泌瘤综合征Ⅱ型患者（合并一种以上腺体瘤的疾病，易诱发MTC）。

而一项基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的研究发现，以恶心、呕吐和腹泻为代表的胃肠道反应是司美格鲁肽最常见的不良反应，并且呈剂量依赖性，主要发生在药物治疗初期。此外，司美格鲁肽处方信息中包含有禁忌证警告：该药有引发甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险，同时还存在诱发胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快的危险。

其实，GLP-1这类药物本质上是通过“抑制食欲，减少进食”来达到减肥目的。2022年4月发表在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》杂志上的一项研究表明，停止使用司美格鲁肽药物后，被研究对象的体重出现了反弹，一年后恢复了减重的三分之二。《新英格兰医学杂志》的一篇研究文章显示，司美格鲁肽治疗组有13%的人使用后体重无变化。可见，并没有所谓的“减肥神药”，“不节食、不运动”“躺着就能瘦”不过是噱头，盲目追求苗条身材不仅会承担不良反应的风险，更可能是“徒劳无益”。

总之，对于减肥这个适应症而言，无论是刚刚在国内获批的利拉鲁肽，还是在美国仅获批两年的司美格鲁肽，相关的不良反应等安全性研究数据与文献报道均有限，所以确认它们用于减肥“绝对安全”还为时过早。但两害相权取其轻，那些由于疾病需要而使用GLP-1药物的人，不必为此过度紧张，谨遵医嘱便能最大限度保证用药安全。若是因向往苗条身材而想走捷径的非肥胖人群，真的不应冒险尝试。

2021年中国《超重或肥胖人群体重管理流程的专家共识》建议，将生活方式干预作为超重或肥胖的首选治疗方法，其后才是药物干预。凡事欲速则不达，从根本上完善饮食结构、强化锻炼提升身体基础代谢率，才是长远可持续的减肥之道。（作者：清华大学附属北京清华长庚医院药师）

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